注册 登录  
 加关注
   显示下一条  |  关闭
温馨提示!由于新浪微博认证机制调整,您的新浪微博帐号绑定已过期,请重新绑定!立即重新绑定新浪微博》  |  关闭

小骨头的博客

仁心妙术,骨筋中外

 
 
 

日志

 
 

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化  

2017-01-14 20:53:21|  分类: 骨科文献 |  标签: |举报 |字号 订阅

  下载LOFTER 我的照片书  |
来源:第四军医大学西京医院骨科 高博 杨柳

瘦素(Leptin)为一种分泌型蛋白类激素,其前体由167个氨基酸残基组成,N末端有21个氨基酸残基信号肽。瘦素通过作用于瘦素受体(LeptinReceptor,LepR),广泛发挥其生物学效应。最初认为瘦素是一种激素样蛋白质,仅由白色脂肪细胞分泌。随着研究的深入,现已证实众多组织如棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、卵母细胞、子宫内膜、胎盘、胎儿心脏和脑垂体等器官组织均可分泌瘦素。瘦素可通过作用于下丘脑神经元的瘦素受体,在调节机体摄食和能量代谢中发挥重要作用。瘦素也可通过调节骨吸收与骨形成参与骨软骨发育进程。然而,从Table1中可以看出,瘦素自身在内分泌系统中的调控复杂性以及骨代谢体内、体外实验结果中的不一致性使得瘦素及其受体在骨软骨发育以及干细胞分化中的作用仍无定论。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

在最新发表在细胞学顶级杂志“Cell Stem Cell”的研究中,Rui Yue等人利用骨骼干细胞条件性敲除瘦素受体小鼠(Prx1-Cre;Leprfl/fl)以及细胞流式分选技术,证实瘦素受体可以通过调节成年骨髓骨骼干细胞的成骨成脂分化潜能,广泛参与调控成年骨形成及骨损伤修复。

首先,在Prx1阳性细胞(Prx1-Cre;Leprfl/fl)以及成骨细胞(Col2.3-Cre;Leprfl/fl)上条件性敲除瘦素受体并不能改变小鼠的皮质骨量、脊柱骨量。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

然而,Prx1-Cre;Leprfl/fl小鼠松质骨量以及松质骨密度明显增加,并且髓内脂肪显著减少,提示瘦素受体主要通过作用于骨髓内骨骼干细胞,调节松质骨形成以及髓内脂肪代谢。但这些条件性敲除瘦素受体并不会引起肥胖以及二型糖尿病导致的高糖血症。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

通过给予对照组小鼠高脂饮食,其松质骨量明显下降,髓内脂肪增多。然而,与对照组相比,在Prx1-Cre;Leprfl/fl小鼠高脂饮食干预下,其松质骨骨量无明显下降,且髓内脂肪无明显增加,提示骨骼干细胞上的瘦素受体在高脂饮食导致的骨量丢失中起到至关重要的作用,并可显著调节高脂饮食导致的骨量丢失。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

瘦素受体阳性的骨骼干细胞(Lepr+ SSCs)广泛参与骨折愈合并且是新生成骨细胞与软骨细胞的主要来源。Rui Yue等通过建立小鼠骨折模型,发现Prx1-Cre;Leprfl/fl小鼠与对照组相比,骨折愈合过程缓慢,愈合能力明显降低。通过建立辐射后骨量丢失模型,发现骨骼干细胞及其瘦素受体在辐射引起的骨量丢失以及髓内脂肪改变中起到关键作用。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

进一步机制学研究表明,LepR可通过激活Jak2/Stat3通路促进Cebpa并同时抑制Wnt4的转录,进一步促进骨骼干细胞成脂分化、抑制成骨分化。

瘦素受体信号调节成体骨髓间充质干细胞成骨成脂双向分化 - 小骨头 - 小骨头的博客

此研究明确了骨骼干细胞及其瘦素受体在成年骨生长、骨折愈合以及辐射后骨损伤中的作用,并进一步揭示了瘦素受体在高脂饮食引起的骨量丢失以及代谢改变中的作用。骨-脂代谢偶联/平衡是近年来骨软骨生长及骨退行性疾病中研究的热点,脂肪细胞分泌的瘦素在骨代谢、肥胖、二型糖尿病中的作用以及骨骼干细胞上的瘦素受体在其分化转归中的调控将进一步揭示骨-脂代谢偶联在骨软骨发育及干细胞调控中的作用,并作为潜在靶点为临床治疗肥胖与骨代谢疾病提供新思路。


References:

1.Chehab FF, Lim ME, Lu R 1996Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatmentwith the human recombinant leptin. Nat Genet 12(3):318-20.

2.Friedman JM, Halaas JL 1998Leptin and the regulation of body weight in mammals. Nature 395(6704):763-70.

3.Hamrick MW, Pennington C,Newton D, Xie D, Isales C 2004 Leptin deficiency produces contrastingphenotypes in bones of the limb and spine. Bone 34(3):376-83.

4.Ambati S, Li Q, Rayalam S,Hartzell DL, Della-Fera MA, Hamrick MW, Baile CA 2010 Central leptin versusghrelin: effects on bone marrow adiposity and gene expression. Endocrine 37(1):115-23.

5.Thomas T, Gori F, Khosla S,Jensen MD, Burguera B, Riggs BL 1999 Leptin acts on human marrow stromal cellsto enhance differentiation to osteoblasts and to inhibit differentiation toadipocytes. Endocrinology 140(4):1630-8.

6.SchellerEL, Song J, Dishowitz MI, Soki FN, Hankenson KD, Krebsbach PH 2010 Leptinfunctions peripherally to regulate differentiation of mesenchymal progenitorcells. Stem Cells 28(6):1071-80.

7.Yue R, Zhou BO, Shimada IS,Zhao Z, Morrison SJ 2016 Leptin Receptor Promotes Adipogenesis and ReducesOsteogenesis by Regulating Mesenchymal Stromal Cells in Adult Bone Marrow. CellStem Cell 18(6):782-96.


  评论这张
 
阅读(19)| 评论(0)
推荐 转载

历史上的今天

在LOFTER的更多文章

评论

<#--最新日志,群博日志--> <#--推荐日志--> <#--引用记录--> <#--博主推荐--> <#--随机阅读--> <#--首页推荐--> <#--历史上的今天--> <#--被推荐日志--> <#--上一篇,下一篇--> <#-- 热度 --> <#-- 网易新闻广告 --> <#--右边模块结构--> <#--评论模块结构--> <#--引用模块结构--> <#--博主发起的投票-->
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

页脚

网易公司版权所有 ©1997-2017