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骨代谢:细胞信号通路大全 Signal Transduction  

2016-12-14 22:30:22|  分类: 国家自然科学基金 |  标签: |举报 |字号 订阅

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细胞信号通路大全_Signal_Transduction_(上)

骨代谢信号通路

BMP/Smads

Wnt/β-catenin

OPG / RANKL / RANK


BMP+II型二聚体受体→I型受体磷酸化→Smads-158磷酸化

Smads 蛋白再进一步转位至细胞核内充当转录增强子,与相关转录因子核心结合蛋白( Cbfα1 /Runx2) Osterix相互作用,调节骨代谢。

Cbfα1 在前脂肪细胞中过表达,诱导脂肪细胞向成骨细胞方向转变。

Osterix cbfαl/Run X2 的下游基因,使成骨前体细胞转化为成骨细胞,并负向

调控 Sox9Sox5表达,阻止骨祖细胞向软骨细胞分化

一 是 促 使Wnt抗 体DKK1 表达,抑制成骨细胞增殖; 二是抑制 β-catenin1/ TCF信号通路,从而抑制 Wnt信号通路,减少成骨细胞增殖。


Wnt / β-catenin 信号通 路在胚胎干细胞的发育分化、骨形成及胰岛素的分泌中均起着重要作用

年龄依赖的疾病如骨代谢、脂代谢以及糖代谢疾病都源于一个共同的Wnts 通路:β-cateninT-Cell FactorForkhead Box O( FOXO)Oxidative Stress

Oxidative Stress 是年龄相关骨丢失的主要因素,可导致成骨细胞数量和骨形成的下降。

β-catenin 作为 FOXO的辅助因子,近来被用作防御 Oxidative Stress 的主要因子

Wnt 信号通路中几个Wnt 家族成员可以在脂肪形成的早期阶段发生抑制作用,减少人类间充质干细胞分化成前脂肪细胞。

Wnt10b 是骨形成中 canonical WNT 配合体表达物,对于 BMSCs 的活动是独特的。

细胞信号通路大全_Signal_Transduction_ - 小骨头 - 小骨头的博客

 

OPG作为诱饵受体与 NF-KB 受体活化因子配体 RANKL发生竞争性结合,抑制RANKL RANK 的相互作用,从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化与融合,调控破骨细胞的分化、增殖与凋亡,并影响其生理功能


低氧 / 低氧诱导因子( hypoxia-inducible factorHIF)-la通路

低氧/低氧诱导因子 HIF-la 通路对成骨细胞与破骨细胞耦联作用及其发生机制日益受到关注。

HIF-la 是组织细胞在低氧状态下由激活基因编码的转录因子,在常氧条件下其氧感应元件 HIF-1a 上的氧依赖降解结构域 ( ODD) 被活性脯氨酰羟化酶( PHD) 羟化,然后结合 VHL 蛋白进入蛋白酶体被降解,而在低氧或缺氧环境中PHD活性消失或降低,导致 HIF-1a 聚积并转运至细胞与 β 亚基结合,激活HIF敏感的靶基因如 VEGF而发挥作用。

在骨发育、代谢、骨折愈合及肿瘤等过程中均存在不同程度的低氧环境,从而激活 HIF 信号通路,VEGF 作为HIF-1a 最直接的靶基因之一通过信号转导来调控血管生成和骨形成。

HIF-la 通路可调控成骨细胞 OPG/RANKL的表达而影响破骨细胞的分化功能,当低氧/HIF-la 通路被激活时,成骨细胞可抑制破骨细胞的分化功能,当低氧/HIF-la 通路被阻断时,则成骨细胞促进破骨细胞的分化功能。


PDGFTGF- β FGF 的信号通路

PDGFTGF- β FGF 的信号通路对于间充质干细胞的分化非常关键,阻止任何一条路径将减慢干细胞的生长,而激活这 3 条路径可大大提高其生长与分化。

其中 TGF-β 对骨有主要调节作用,它主要是通过 ALK-5SMAD3PKA PI3K 路径调节 β-catenin 信号通路及人类间充质干细胞的成骨细胞分化,通过ALK5PKA JNK 路径调节成骨细胞生成。

研究表明 ,TGF-β BMSCs 的作用与细胞分化阶段有关,它早期促进增殖,而晚期促进分化。

且这种作用与 TGF- β 剂量有关,低浓度时主要促进增殖,并有轻微的诱导分化能力,而高浓度时则抑制 增 殖、促 进 分 化,TGF-β 不 仅 能 抑 制BMSCs 向脂肪细胞分化,而且对糖皮质激素和成纤维细胞生长因子所诱导的 BMSCs 向脂肪细胞分化也有抑制作用。

FGF 信 号 通 路 中,FGF FGFR可调节成软骨细胞活性,促进骨细胞增殖。


AKt2 选择通路

Akt2 调节 RUNK2 基因表达,成为骨形成分化的决定因子。

该通路促使 BMP-2 介导的成骨细胞分化,而 BMPS 通过与骨形成转录因子

DLX3DLX5RUNX2 相互作用,同时与胰岛素 样生长 因 子( insulin-like growth factorIGF) 结合,促使骨祖细胞向成骨细胞分化


G蛋白信号通路

异源三聚体 G 蛋白亚基体 α( G protein alpha –subunitGsα) 激活

G 蛋白耦合受体的下游 CAMP依赖通路,其调节骨形成机制主要是提高 Wnt 信号通路,促使间充质干细胞分化为成骨细胞。


硫酸乙酰肝素和硫酸软骨素通路硫酸乙酰肝素( Heparan sulfateHS) 和硫酸软

骨素( Chondroitin sulfateCS) 蛋白多糖通过调节生长因子活性及形态发生梯度影响许多生化过程,包括干细胞移植、组织形态发生、创伤修复和新血管形成。

实验表明用肝素酶及软骨素酶水解HSCS链,破坏HSCS 通路,可减少 HS

CS 的表达,从而增加成骨基因的表达,提高 PSMAD1 /5 /8 表达,增加 BMP通路,活化 LEF1,增加 canonical Wnt信号通路。


黏着斑激酶及胞外信号调节激酶通路

黏着斑激酶 focal adhesion kinase(FAK)

胞外信号调节激酶extra –cellular singal-related kinase( ERK)

FAK 是一种络氨酸激酶,其依赖中心粘附部位整合到胞外的基体而被活化,以启动下游信号通路包括:

有丝分裂原激活蛋白激酶( MAPK) 通路,从而促进中胚层组织发育及干细胞分化。

MAPK通路可刺激成骨基因和功能的表达;

持续激活ERK2,促成骨细胞分化;

磷酸化 Smad-1,激活P38,促 Alp表达及成骨细胞活化;

磷酸化及活化 Runx2。

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