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纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest  

2015-08-21 19:57:46|  分类: 骨科课题 |  标签: |举报 |字号 订阅

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8月份在J Clin Invest (IF=13.25)上发了一篇文章,Fibrinolysis is essential for fracture repair and prevention of heterotopic ossification (J Clin Invest. 2015 Aug 3;125(8):3117-31. doi: 10.1172/JCI80313. Epub 2015 Jul 27.),全文摘要如下:
Bone formation during fracture repair inevitably initiates within or around extravascular deposits of a fibrin-rich matrix. In addition to a central role in hemostasis, fibrin is thought to enhance bone repair by supporting inflammatory and mesenchymal progenitor egress into the zone of injury. However, given that a failure of efficient fibrin clearance can impede normal wound repair, the precise contribution of fibrin to bone fracture repair, whether supportive or detrimental, is unknown. Here, we employed mice with genetically and pharmacologically imposed deficits in the fibrin precursor fibrinogen and fibrin-degrading plasminogen to explore the hypothesis that fibrin is vital to the initiation of fracture repair, but impaired fibrin clearance results in derangements in bone fracture repair. In contrast to our hypothesis, fibrin was entirely dispensable for long-bone fracture repair, as healing fractures in fibrinogen-deficient mice were indistinguishable from those in control animals. However, failure to clear fibrin from the fracture site in plasminogen-deficient mice severely impaired fracture vascularization, precluded bone union, and resulted in robust heterotopic ossification. Pharmacological fibrinogen depletion in plasminogen-deficient animals restored a normal pattern of fracture repair and substantially limited heterotopic ossification. Fibrin is therefore not essential for fracture repair, but inefficient fibrinolysis decreases endochondral angiogenesis and ossification, thereby inhibiting fracture repair.
全文大体意思是,骨折端形成富含纤维蛋白的基质既往被认为是骨折愈合的必要条件,纤维蛋白在骨折断端血液凝固过程中发挥作用,在骨折部位纤维蛋白形成可以通过炎症和骨前体细胞等增强骨折愈合。但是作者所进行的研究发现,对纤维蛋白前体纤维蛋白原缺乏的小鼠,骨折愈合并没有受损;而纤溶酶缺乏的小鼠,骨折断端纤维蛋白无法清除则会严重影响骨折愈合,而这类小鼠加用纤溶药物,则骨折可以达到正常愈合。
这是一个极具颠覆性的结论。各位怎么看?
文章中有很多非常漂亮的图片,因为内容比较偏基础,需要非常仔细的阅读。
下图是文章的第一幅图片,很精彩:

纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客

纤维蛋白原缺乏的小鼠(Fbg-/-)和基本正常小鼠(WT)在骨折后的愈合过程中,骨痂形成没有明显差异。 图中解释:A,正常小鼠WT,纤维蛋白原缺乏小鼠(Fbg-/-),红色的是免疫发光显示骨折断端的纤维蛋白形成;B,正常小鼠腿部骨折,凝血机制正常,无血肿形成;Fbg-/-小鼠,止血功能异常,伴大块血肿形成;C,在不同时期,两种小鼠骨痂形成的大小基本类似。
WT:wild type mice; Fbg-/-:lacking fibrinogen;DPF: days post fracture

图2

纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客

A:除纤维蛋白染色有差异之外,两种小鼠骨痂形成没有显著差异。
B:micro-CT和MSB组织染色,提示除纤维蛋白差异外,编织骨痂形成无显著差异。
C,D:血管数量和分布无差异。

图3
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客


骨折后(DPF)42天,上,中,下图分别显示三维micro CT,二维micro CT,MSB和Safranin O染色,显示硬骨痂形成。

图4
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客


Plg-/-纤溶酶缺乏小鼠,WT,野生型小鼠,DPF,days post fracture两者在骨痂形成上有较明显区别。和WT小鼠相比,Plg-/-小鼠骨痂呈肥大性生长,在骨折后6周内无法进行大体形态的重塑。而在周围软组织中存在持续的软组织矿化(组织钙化,蓝色三角箭头)。


图5


A,B:WT小鼠和Plg-/-小鼠在骨痂形成方面差异巨大。DPF 14天,骨痂形成相似,但在远离骨折的部位,Plg-/-小鼠出现了异位骨化,而42天时,WT小鼠骨痂重塑,但Plg-/-小鼠骨痂肥大,未进行重塑;C,大体照

图6
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客


骨痂形成相似,但WT骨折区域的血管供应更好


图7,比较WT和Plg-/-在大体形态和组织学方面的差异
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客

图8
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客


纤溶蛋白溶解酶缺乏小鼠(Plg-/-)和纤溶蛋白溶解酶缺乏但补充纤维蛋白溶解酶的小鼠(Plg-/- Fbg10),在骨痂形成方面,后者硬骨痂形成。

图9
纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客


纤维蛋白沉积在软骨痂和硬骨痂之间


骨折愈合研究需要一个宏观视角。参与骨折愈合机制的细胞因子成百上千,其相互作用错综复杂,中国有句古话叫“歧路亡羊”,意思是小路太多,就找不到丢失的羊羔。本文的结论之一是抗凝可能有助于骨折愈合,但事实是肝素、激素、阿司匹林类药物都有抗凝作用,但却明确可以妨害骨折愈合。如果不能从实验中引出具有实际意义的推论,这个研究的临床意义就值得推敲。
还有一点值得玩味的结论,异位骨化本身就是骨修复的一种表现,本文把异位骨化和骨折愈合对立起来,似乎异位骨化妨碍骨折愈合,临床上似乎并不支持。我个人的病例,伴有异位骨化的病例,骨折愈合没有问题。
本文采用了高等级的实验动物,观察到了有趣的临床现象。但这种单因子缺失研究,很容易被机体的内稳机制代偿和平衡,其结论并不一定是正解。把纤维蛋白说成是骨折愈合的非必需物质,似乎违反了进化论。尽管有这种可能,但对待这样的结论应该慎重评价。
我记得还有一个有趣的研究,其结果是骨延长愈合的3型胶原蛋白表达明显,而骨折愈合的1型胶原蛋白表达明显,其结论是骨延长愈合与骨折愈合具有不同的机制。其实同一棵树上永远不会有两片相同的叶子。
到目前为止,骨折愈合研究需要一个宏观的视角,至少搞清楚骨折愈合的细胞学机制。细胞因子是为细胞服务的,细胞才是生命的载体。连细胞间的因果逻辑关系都没有搞清楚,就要解释细胞因子的决定作用,未免本末倒置。人类发现最强的成骨因子之一BMP之后,曾寄希望于解决临床问题,破解骨折愈合难题。但事实远远难尽人意,BMP仅仅是骨折愈合过程中的一个环节,必须辅助基本的生物力学环境才能发挥作用,事实是,在绝大多数情况下,外源性BMP毫无必要,也无法解决诸如骨不连等临床问题。
因此评价诸如此类的文章,一个相对宏观的视角很重要,才能一览众山小。

纤维蛋白溶解是骨折愈合的必要条件:经典颠覆 J Clin Invest - 小骨头 - 小骨头的博客 JCI80313.pdf(9896.21k) 在线查看
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